什么是抗新冠病毒药物，莫努匹韦（Molnupiravir）？

莫努匹韦，又叫莫那皮纳伟，（Molnupiravir）是美国默沙东（默克，Merck） 和Ridgeback公司研发的治疗新冠病毒药物。 代号为 MK-4482，EIDD-2801，MOVe-OUT。

莫努匹韦的研发时刻表：

????年??月??日，埃默里大学(Emory University)的非营利公司DRIVE 
  (Emory Drug Innovation Ventures at Emory)开发，
  作为委内瑞拉马脑炎病毒的一种可能疗法。

2015年??月??日，DRIVE的首席执行官乔治·佩特恩特(George Painter)
  将它提供给田纳西州纳什维尔范德比尔特大学(Vanderbilt University)
  的病毒学家马克·丹尼森(Mark Denison)，以测试对冠状病毒的作用。

2020年04月06日，提前终止III期临床实验。
2020年10月01日，提前终止III期临床实验。
2021年10月11日，向美国食品药品监督管理局提交了紧急使用授权申请。
2021年10月25日，欧洲药品管理局启动滚动审评。
2021年10月27日，宣布将与发展中国家分享药物的配方，全球105个低收入国家可以廉价生产、仿制。
2021年11月04日，英国获批上市。

莫努匹韦口服胶囊：

莫努匹韦III期临床实验数据：

• 原计划招募1550名患者，但是由于提前终止，最终招募775名受试者。
• 受试者中，拉美人群占55%、欧洲人群占23%、非洲人群占15%， 且约80%受试者为Delta、Gamma和Mu等突变株感染。
• 试验将主要指标设置为随机分组后29天内住院或病死的患者百分比， 结果发现：Molnupiravir组与对照组的病重或死亡率分别为7.3%（28/385） 和14.1%（53/377）（p=0.0012）。
• 试验中共8名受试者死亡，但全部在对照组。也就是说， 将进展为重症或死亡的几率降低了50%，且将死亡率拉低至0%。
• 莫那比拉韦组和安慰剂组不良事件发生率相当，分别为35%和40%； 药物相关不良事件的发生率也不相上下，分别为12%和11%。

莫努匹韦的分子结构： 莫努匹韦是一种抗病毒小分子药物，分子结构如下：

莫努匹韦的工作机制： 莫努匹韦的主要作用，是抑制新冠病毒自带的 RNA聚合酶（RdRp: RNA-dependent RNA polymerase）。 其工作机制如下：

1. 莫努匹韦是一种前药，可在体内转化为代谢物 β-D-N4-羟基胞苷 (NHC: 37A/37B) 两种互变异构分子：

2. 莫努匹韦代谢物 NHC: 37A/37B是核苷（Nucleosides）类似物，下面是Cytidine核苷 和 NHC: 37A/37B对比图：

3. 莫努匹韦代谢物 NHC: 37A/37B两种互变异构分子分别模仿了核苷 U（Uridine）和 C（Cytidine）， 利用氢键与核苷 A（Adenosine）和 G（Guanosine）形成碱基互补配对：

4. 莫努匹韦代谢物 NHC: 37A/37B和人体正常的核苷一样，在体内会进一步三磷酸化， 形成核苷酸类似物 MTP（Molnupiravir TriPhosphate），使其能够被 RNA聚合酶当作正常的核苷酸使用。

5. 三磷酸化的莫努匹韦代谢物 MTP，将导致病毒的 RNA在复制过程中产生突变。 当被感染的细胞对新冠病毒的 RNA进行复制时，新冠病毒自带的 RNA聚合酶（RdRp） 会错误地把 MTP当作人体正常的核苷酸 UTP/CTP编入RNA，从而复制出 有突变的病毒 RNA。

三磷酸化的莫努匹韦代谢物 MTP导致病毒的 RNA突变的过程如下图所示：

5.1. 首先，当新冠病毒自带的 RNA聚合酶（RdRp）对病毒 RNA进行 反向 RNA模板转录时，三磷酸化的莫努匹韦代谢物 MTP（M）被当作核苷酸 UTP/CTP（U/C）， 和核苷酸 ATP/GTP（A/G）互补配对，编入RNA模板中。

5.2. 然后，当新冠病毒自带的 RNA聚合酶（RdRp）对病毒 RNA模板进行 正向 RNA转录时，RNA模板里的三磷酸化的莫努匹韦代谢物 M会被还原成核苷酸 A/G。 但是，新的三磷酸化的莫努匹韦代谢物 M又会被当作核苷酸 U/C，和核苷酸 A/G互补配对， 编入RNA复制品中。

由于细胞中，核苷酸 U/C的数量大于三磷酸化的莫努匹韦代谢物 M， 因此，只有少量的三磷酸化的莫努匹韦代谢物 M会被复制到病毒 RNA中。 但是，病毒的 RNA中少量的三磷酸化的莫努匹韦代谢物 M，也会让它形成突变。

6. 含有莫努匹韦代谢物突变的病毒 RNA，会导致功能丧失， 无法复制出下一代新的病毒。

简单地说，莫努匹韦工作机制是， 诱使新冠病毒自带的 RNA聚合酶将其置入病毒的基因中，从而使病毒基因突，无法复制新的病毒， 达到控制病毒的目的，

莫努匹韦的其它用途： 由于莫努匹韦的靶点，病毒自带的 RNA聚合酶（RdRp）结构不易发生改变， 而且这种酶的形状和作用机制在冠状病毒和埃博拉病毒等丝状病毒中都是相似的。 因此，理论上这种药物还可被用于对抗其它的RNA病毒（例如呼吸道合胞病毒）。

莫努匹韦的安全性： 虽然莫努匹韦是针对新冠病毒自带的 RNA聚合酶（RdRp）的特殊结构而设计的， 但是它也有可能与人体正常的 RNA聚合酶发生结合，从而导致人体正常 RNA的突变。 当然正常的 RNA聚合酶有一种修补机制，能把一些突变销除掉。 但是如果销除不彻底，正常 RNA的突变，会导致人体病变，甚至引起遗传缺陷。 在临床试验中，女性和男性都被告知在服药期间和服药后至少四天内， 要么禁欲，要么采取避孕措施。育龄妇女也需要怀孕测试呈阴性才能开始服用这种药物。

⇒ 辉瑞（美国）- Paxlovid

⇐ 罗氏（美国）- AT-527

⇑ 抗新冠病毒药物

⇑⇑ 新冠病毒(SARS-CoV-2)结构, 感染过程和疫苗