什么是抗新冠病毒药物，Paxlovid？

Paxlovid是美国辉瑞（Pfizer）开发的治疗新冠病毒药物。 Paxlovid的主要成分是PF-07321332小分子，旨在阻断新冠病毒的主蛋白酶的活性。 Paxlovid含有低剂量利托那韦（Ritonavir），有助于减缓 PF-07321332的代谢或分解， 使其在体内以更高的浓度保持更长时间的活性，以帮助对抗病毒。

Paxlovid的研发时刻表：

2021年09月01日，启动一项II/III期试验。
2021年11月05日，辉瑞发布消息称，与安慰剂相比，其新冠口服试验药物在出现症状后的三天内服用，
  能将轻度和中度成年患者住院或死亡概率降低89%。
2021年11月16日，辉瑞与药品专利联盟（MPP）签署协议，将授权给仿制药产商生产 Paxlovid，
  提供给95个国家，覆盖全球约53%的人口。

PF-07321332的分子结构： PF-07321332是一种抗病毒小分子药物，分子结构如下：

PF-07321332的工作机制： PF-07321332的主要作用，是抑制新冠病毒自带的主蛋白酶（M^pro: Main protease）。 其工作机制如下：

1. 新冠病毒的 RNA，包含有 10个基因，排列为： ORF1a，ORF1b，S，ORF3a，E，M，ORF6，ORF7，ORF8，M。

2. 新冠病毒进入人体细胞后， 其 RNA中的前两个基因，ORF1a/ORF1b将被首先表达出两条多聚蛋白前体 pp1a（Replicase Polyprotein 1a）和 pp1ab（Replicase Polyprotein 1ab）。

3. 两条多聚蛋白前体 pp1a/pp1ab，将被主蛋白酶（M^pro, Mpro: Main protease） 和木瓜样蛋白酶（PL^pro, PL^pro: Papain Like proteases）切割，产生多个非结构蛋白。 这些非结构蛋白参与了病毒 RNA和四个结构蛋白（envelope/E蛋白、membrane/M蛋白、 spike/S蛋白和nucleocapsid/N蛋白）的产生，进而完成新一代病毒的制造。

主蛋白酶 M^pro也被称为 3CL^pro（3C-Like protease）， 因为其切割位点的特异性与微小 RNA病毒（picornavirus）的 3C蛋白酶（3C protease)很相似。

4. PF-07321332进入人体后，将会与主蛋白酶 M^pro结合，干扰其蛋白切割功能， 进而阻断新一代病毒的制造。

主蛋白酶（M^pro: Main protease）， 又称3C样蛋白酶（3CL^pro），抑制剂的特点：

• 这个靶点在冠状病毒属高度保守。
• 其催化活性中心氨基酸序列与人类蛋白酶同源性低，降低了安全性风险。
• 有丰富的蛋白酶药物研发的经验，如HCV蛋白酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂已有经典案例可以作为参考。
• 其晶体复合物已经被阐明，易于进行基于结构的药物设计和优化。
• 与S蛋白相比，非药物诱导突变的概率低。

⇒ 开拓药业（中国）- 普克鲁胺（Proxalutamide）

⇐ 默沙东（美国）- 莫努匹韦（Molnupiravir）

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