资料汇编:

辉瑞(美国)- Paxlovid

Q

什么是抗新冠病毒药物,Paxlovid?

✍: Guest

A

Paxlovid是美国辉瑞(Pfizer)开发的治疗新冠病毒药物。 Paxlovid的主要成分是PF-07321332小分子,旨在阻断新冠病毒的主蛋白酶的活性。 Paxlovid含有低剂量利托那韦(Ritonavir),有助于减缓 PF-07321332的代谢或分解, 使其在体内以更高的浓度保持更长时间的活性,以帮助对抗病毒。

Paxlovid的研发时刻表:

2021年09月01日,启动一项II/III期试验。
2021年11月05日,辉瑞发布消息称,与安慰剂相比,其新冠口服试验药物在出现症状后的三天内服用,
  能将轻度和中度成年患者住院或死亡概率降低89%。
2021年11月16日,辉瑞与药品专利联盟(MPP)签署协议,将授权给仿制药产商生产 Paxlovid,
  提供给95个国家,覆盖全球约53%的人口。

PF-07321332的分子结构: PF-07321332是一种抗病毒小分子药物,分子结构如下:

辉瑞(美国)- Paxlovid分子结构
辉瑞(美国)- Paxlovid分子结构

PF-07321332的工作机制: PF-07321332的主要作用,是抑制新冠病毒自带的主蛋白酶(Mpro: Main protease)。 其工作机制如下:

1. 新冠病毒的 RNA,包含有 10个基因,排列为: ORF1a,ORF1b,S,ORF3a,E,M,ORF6,ORF7,ORF8,M。

新冠病毒的 RNA包含有 10个基因
新冠病毒的 RNA包含有 10个基因

2. 新冠病毒进入人体细胞后, 其 RNA中的前两个基因,ORF1a/ORF1b将被首先表达出两条多聚蛋白前体 pp1a(Replicase Polyprotein 1a)和 pp1ab(Replicase Polyprotein 1ab)。

3. 两条多聚蛋白前体 pp1a/pp1ab,将被主蛋白酶(Mpro, Mpro: Main protease) 和木瓜样蛋白酶(PLpro, PLpro: Papain Like proteases)切割,产生多个非结构蛋白。 这些非结构蛋白参与了病毒 RNA和四个结构蛋白(envelope/E蛋白、membrane/M蛋白、 spike/S蛋白和nucleocapsid/N蛋白)的产生,进而完成新一代病毒的制造。

主蛋白酶 Mpro也被称为 3CLpro(3C-Like protease), 因为其切割位点的特异性与微小 RNA病毒(picornavirus)的 3C蛋白酶(3C protease)很相似。

新冠病毒基因切割后的序列
新冠病毒基因切割后的序列

4. PF-07321332进入人体后,将会与主蛋白酶 Mpro结合,干扰其蛋白切割功能, 进而阻断新一代病毒的制造。

主蛋白酶(Mpro: Main protease), 又称3C样蛋白酶(3CLpro),抑制剂的特点:

  • 这个靶点在冠状病毒属高度保守。
  • 其催化活性中心氨基酸序列与人类蛋白酶同源性低,降低了安全性风险。
  • 有丰富的蛋白酶药物研发的经验,如HCV蛋白酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂已有经典案例可以作为参考。
  • 其晶体复合物已经被阐明,易于进行基于结构的药物设计和优化。
  • 与S蛋白相比,非药物诱导突变的概率低。

 

开拓药业(中国)- 普克鲁胺(Proxalutamide)

默沙东(美国)- 莫努匹韦(Molnupiravir)

抗新冠病毒药物

⇑⇑ 新冠病毒(SARS-CoV-2)结构, 感染过程和疫苗

2022-01-09, 416👍, 0💬